Química

Nuevo mecanismo que regula la degradación de proteínas en las cúlulas

(NC&T/CSIC) La vía ubicuitina-proteasoma fue descubierta en los años 70 por Avram Hershko, Aaron Ciechanover e Irwin Rose, quienes recibieron el Nobel de Química en 2004 por el descubrimiento. Descrito de forma sencilla, lo que hace este mecanismo es marcar las proteínas a destruir y, después, destruirlas - razón por la que a veces se ha denominado a esta vía como la del beso de la muerte. Crosas, que inició el proyecto en la Universidad de Harvard y lo ha finalizado como investigador "Ramón y Cajal" en el CSIC, explica que, en la célula, "tan importante es la formación de una proteína como su destrucción cuando ya no es necesaria o cuando es defectuosa".

Cuando una proteína debe ser eliminada diversas moléculas de la proteína ubicuitina se enganchan a ella formando una cadena que, a modo de etiqueta, la marca para ser enviada a los proteasomas. Por su parte, los proteasomas son complejos multiproteicos distribuidos por toda la célula que se encargan de degradar las proteínas. Así pues, se asumía hasta ahora que la ubicuitina marcaba y que el proteasoma se limitaba a destruir las proteínas.

Hasta ahora también se sabía que en el proteasoma actúan simultáneamente tres procesos: uno es el de retirar las moléculas de ubicuitina de la proteína, de forma que esas moléculas se reutilizan, vuelven al inicio del ciclo para marcar nuevas proteínas. Un segundo proceso, que realizan moléculas de ATPasas, consiste en desplegar las proteínas para que puedan entrar en el cuerpo cilíndrico del núcleo del proteasoma. El tercer proceso es la degradación propiamente dicha de la proteína, realizada en el núcleo del proteasoma.

Lo que han descubierto los investigadores es que, además de estos procesos, el proteasoma tiene un mecanismo de modulación mucho más fino. Los científicos han identificado y aislado dos proteínas, Hul5 y Ubp6, asociadas a los proteasomas. La proteína Ubp6 rompe las cadenas de ubicuitina y la proteína Hul5 las vuelve a formar, sólo que cambiando la topología de las cadenas. Se podría decir que está re-etiquetando las proteínas. ¿Qué función tiene este mecanismo? Bernat Crosas lo explica: "El proteasoma remodela las cadenas de ubicuitina, proceso que controla la velocidad de degradación de la proteína".

Con este mecanismo, añade, "el proteasoma tiene la capacidad de establecer la prioridad de la degradación y, así, de regular activamente el tránsito de las proteínas que entran en el proteasoma y controlar el reciclaje de las moléculas de ubicuitina. Por lo tanto, no se limita exclusivamente a destruir, como se había pensado hasta ahora". El trabajo, que describe cómo actúan Ubp6 y Hul5, da un paso importante en la comprensión de la vía ubicuitina-proteasoma. "El proteasoma no debe ser visto únicamente como un agente degradador de proteínas sino como un importante regulador de la estabilidad celular". Conocerlo mejor permitirá, "desvelar sofisticados mecanismos que operan en las células, así como encontrar nuevas dianas para enfermedades relacionadas con esta vía y el consecuente desarrollo de fármacos más específicos".

La implicación de la vía ubicuitina-proteasoma en numerosos procesos biológicos y enfermedades la ha convertido en una de las líneas punteras en biología molecular y biomedicina. Por ejemplo, el desarrollo de inhibidores farmacológicos del proteasoma se perfila como una novedosa aproximación terapéutica, ya que uno de ellos, el bortezomib, es eficiente contra el mieloma múltiple. "Esto puede convertir el proteasoma en una importante diana en la lucha contra el cáncer, pero para que esto ocurra es imprescindible conocer con detalle su mecanismo de acción", explica Crosas.

La vía ubicuitina-proteasoma también parece estar implicada en las enfermedades neurodegenerativas. En algunas de ellas, por ejemplo, es frecuente la formación de agregados de proteínas ricos en proteasoma y ubicuitina. "Comprender mejor como actúa el proteasoma ayudará a entender las implicaciones de cualquier alteración en su funcionamiento". También puede conllevar interesantes aplicaciones biotecnológicas, "ya que se puede ordenar la degradación de una proteína de forma condicional", explica Bernat Crosas quien, hasta la fecha, es el único investigador en España que realiza estudios de caracterización molecular del proteasoma.


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