Identifican nuevas variantes genéticas raras que doblan el riesgo de alzhéimer

Un equipo internacional de científicos, liderados por Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington (EE UU) y antiguo alumno de la Universidad de Navarra, ha identificado varias mutaciones en un nuevo gen que aumentan al doble el riesgo de desarrollar alzhéimer.

Durante las pasadas dos décadas, varios estudios –el último publicado el pasado mes de octubre en Nature Genetics– describieron variantes genéticas comunes que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad, pero estas solo explican una fracción de los casos.

El presente estudio, publicado esta semana en la revista Nature, ha encontrado las nuevas variantes genéticas en un gen que nunca se había relacionado con el alzhéimer anteriormente, y que además ocurre en la población en una frecuencia muy baja, lo que las hace muy difícil de identificar.

Sin embargo, este tipo de variantes (codificantes) son importantes porque las personas que las portan tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar la enfermedad. Además, estos estudios son capaces de identificar nuevos genes y de proveer nuevas pistas de los procesos biológicos implicados.

Las variantes encontradas son importantes porque las personas que las portan tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar la enfermedad

“Este estudio confirma que las variantes raras son un factor importante del alzhéimer desde el punto de vista genético. No es descabellado pensar que en los próximos años se van a identificar muchas más variantes raras y nuevos genes. Y el diseño experimental utilizado será uno de los que se usen para identificar esas variantes”, explica a SINC Cruchaga. Se espera que otros grupos lo adopten en el futuro para reconocer nuevos genes implicados, no solo en el alzhéimer, sino también en otras enfermedades neurodegenerativas y otras patologías complejas como la diabetes.

En este diseño colaboraron, además de los científicos de la institución estadounidense, expertos del Centro de Investigación Clínica Aplicada (CIMA) y la Clínica Universidad de Navarra.

ADN de más de 15.000 personas

Cruchaga y sus colaboradores usaron tecnologías de secuenciación del ADN para estudiar todos los genes del genoma de varios pacientes y de familias con varios casos de alzhéimer.

“El primer paso fue identificar las familias con mutaciones en los genes que se saben que causan alzhéimer, para después eliminarlas del estudio”, apunta. “De esta forma nos centramos en las familias que no tenían ninguna mutación en los genes conocidos para la enfermedad”.

En total, los investigadores secuenciaron todos los genes de varios familiares con y sin alzhéimer en más de 14 familias, mediante una técnica llamada secuenciación de exoma completo. “Además, ahora estamos empezando un estudio con más de 120 familias y esperamos encontrar varios nuevos genes en este estudio”, sostiene el experto español.

Los investigadores secuenciaron todos los genes de varios familiares con y sin alzhéimer en más de 14 familias. Ahora están estudiando más de 120 familias

Los científicos compararon el ADN de los pacientes enfermos con el ADN de los familiares sin la enfermedad. Al final, identificaron dos familias que portaban la misma variante genética en el gen de la fosfolipasa D3 (phospholipase D3, o PLD3), y esa variante estaba presente únicamente en los familiares con alzhéimer.

“El siguiente paso fue estudiar el ADN de más de 11.000 personas con y sin la enfermad, y encontramos que la variante en el gen PLD3 dobla el riesgo de alzhéimer”, afirma Cruchaga. “Esta variante genética en PLD3, así como la variante identificada en TREM2 en estudios anteriores, aumenta el riesgo más que ninguna otra variante identificada en genoma completo”.

Una vez confirmada que esa variante aumentaba el riesgo de alzhéimer, estudiaron toda la secuencia del gen PLD3 en otras 4.000 personas con y sin la enfermedad. Este experimento fue crucial para identificar otras variantes que también aumentan el riesgo, confirmando la importancia de este gen, PLD3, en la enfermedad.

Nuevas vías biológicas para alzhéimer

Experimentos adicionales realizados en el laboratorio demostraron que los niveles de la proteína beta amiloide –que se acumula en el cerebro de los pacientes con alzhéimer– están inversamente correlacionados con los niveles de PLD3. Cuando los investigadores redujeron la expresión de PLD3 en modelos celulares de la enfermedad, los niveles de la proteína beta amiloide aumentaron.

“Ese experimento claramente sugiere que PLD3 modifica el riesgo de presentar alzhéimer modificando las vías metabólicas que producen el beta amiloide”, señala Alison M. Goate, otra de los autores también de la Universidad de Washington.

Sin embargo, los expertos aún no han determinado el mecanismo concreto por el cual PLD3 afecta los niveles de beta amiloide y al riesgo de alzhéimer. “Ahora que se ha identificado este gen, se necesita entender cuál es la función de este gen, así como el mecanismo por el que esas variantes de PLD3 aumentan la posibilidad de alzhéimer”, concluye.

Referencia bibliográfica:

Carlos Cruchaga, Celeste M. Karch, Sheng Chih Jin, Bruno A. Benitez, Yefei Cai, Rita Guerreiro, Oscar Harari, Joanne Norton, John Budde, Sarah Bertelsen, Amanda T. Jeng, Breanna Cooper, Tara Skorupa, David Carrell, Denise Levitch, Simon Hsu, Jiyoon Choi, Mina Ryten, UK Brain Expression Consortium (UKBEC), Celeste Sassi, Jose Bras, J. Raphael Gibbs, Dena G. Hernandez, Michelle K. Lupton, John Powell, Paola Forabosco, Perry G. Ridge, Christopher D. Corcoran, JoAnn T. Tschanz, Maria C. Norton, Ronald G. Munger, Cameron Schmutz, Maegan Leary, F. Yesim Demirci, Mikhil N. Bamne, Xingbin Wang, Oscar L. Lopez, Mary Ganguli, Christopher Medway, James Turton, Jenny Lord, Anne Braae, Imelda Barber, Kristelle Brown, The Alzheimer’s Research UK (ARUK) Consortium, Pau Pastor, Oswaldo Lorenzo-Betancor, Zoran Brkanac, Erick Scott, Eric Topol, Kevin Morgan, Ekaterina Rogaeva, Andrew B. Singleton, John Hardy, M. Ilyas Kamboh, Peter St George-Hyslop, Nigel Cairns, John C. Morris, John S. K. Kauwe & Alison M. Goat. “Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer’s disease”. Nature DOI: 10.1038/nature12825

La financiación del trabajo ha corrido a cargo de los institutos de salud de EE UU (National Institute on Aging), la Alzheimer’s Association y la Barnes-Jewish Foundation, así como por la American Federation for Aging Research y la BrightFocus Foundation.

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