Diseñan un modelo predictivo para el tratamiento farmacológico del ictus

El grupo de Enfermedades Neurovasculares del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha dado un paso más al demostrar el componente genético asociado a la respuesta a la administración de t-PA, el único tratamiento farmacológico para la fase aguda del ictus isquémico.

Este hallazgo, publicado en la revista Annals of Neurology, consolida la importancia de los factores genéticos en la predicción de la respuesta al fármaco que se apuntan desde hace tiempo y al mismo tiempo podría modificar los criterios de cribado de los pacientes que pueden recibir o no el tratamiento.

Es más, los resultados mejoran los algoritmos de predicción de respuesta a t-PA existentes hasta el momento y proponen un modelo predictivo que combina factores clínicos y genéticos con más efectividad.

El estudio aporta mayor seguridad al tratamiento con este fármaco gracias a esta identificación de pacientes con variantes genéticas que empeoran el pronóstico, y también podría ayudar a los neurólogos a decidir tratar a pacientes fuera de los criterios de tratamiento establecidos pero que debido a que presentan un bajo riesgo genético se podrían beneficiar del tratamiento con t-PA.

El t-PA, el activador del plasminógeno tisular, es el único fármaco existente para el tratamiento del ictus durante la fase aguda de la patología y cuando este es isquémico, es decir, cuando un coágulo es el motivo que impide que la sangre circule con normalidad por las arterias cerebrales.

Se trata de un fármaco muy útil para deshacer estos coágulos cuando los pacientes con un ictus isquémico reúnen unas determinadas condiciones: edad, tensión arterial, estado neurológico, tiempo transcurrido entre que un paciente sufre un ictus, llega al hospital, se le diagnostica el ictus isquémico y está en condiciones de recibir el tratamiento (se recomienda que no supere las 4,5 horas debido al riesgo de hemorragia cerebral). Aunque los criterios que se utilizan para administrar o no el t-PA precisamente existen para minimizar los efectos adversos, entre un 2 y un 5% de los pacientes sufre hemorragias cerebrales, a veces graves.

El t-PA es un fármaco muy útil para deshacer los coágulos cuando los pacientes con un ictus isquémico reúnen determinadas condiciones

Ampliar los márgenes de seguridad

Esta gran variabilidad en la respuesta ante este tratamiento, a pesar de aplicarse los criterios conocidos, hace que los especialistas y los investigadores busquen elementos que ayuden a mejorar los algoritmos de predicción de respuesta e indaguen qué variaciones genéticas están asociadas a mayor riesgo de mortalidad a causa de una hemorragia cerebral como consecuencia del tratamiento con t-PA.

Este estudio demuestra que basar estas decisiones en algoritmos que, además de aspectos clínicos, incorporen la variabilidad genética afina la predicción de respuesta a la administración de este fármaco postictus. Concretamente, este estudio ha analizado la serie más grande de pacientes tratados con t-PA y de los que se dispone tanto de datos genéticos como fenotípicos, es decir, datos que se traducen en lo que muestran los pacientes. El estudio ha buscado polimorfismos de un único nucleótido (SNP), o lo que es lo mismo, pequeñas variaciones en la cadena de ADN, en 97 genes candidatos y más de 1.000 pacientes. 

“Los resultados han demostrado que los pacientes que tienen un polimorfismo en el gen A2M se asocian más a hemorragias cerebrales y los polimorfismos en el factor XII se asocian a mayor mortalidad intrahospitalaria después de la administración de t-PA en pacientes con ictus”, explica Israel Fernández-Cadenas,primer autor del estudio.

Por su parte, Joan Montaner, responsable del grupo del VHIR, pone en valor los hallazgos: “Esto permite identificar a los pacientes que genéticamente tienen un mayor riesgo de tener una mala respuesta. Al mismo tiempo, mejora los márgenes de seguridad para aquellos pacientes que cumplan todos los criterios para que se les administre el tratamiento y que desde el punto de vista genético no tengan un riesgo aumentado. Incluso se podrían relajar criterios, como poder administrar en algunos casos el tratamiento de forma algo más tardía, más allá de las 4,5 horas después del ictus. También sitúa a estos genes en el punto de mira como posibles dianas terapéuticas además de como marcadores de respuesta”.

Mayor posibilidad de hemorragia cerebral post t-PA

La publicación más reciente de este grupo del VHIR también de gran importancia respecto a los efectos hemorrágicos adversos después del tratamiento con t-PA, es un estudio realizado mediante microarrays de expresión. En este estudio se han analizado los niveles de ARN en muestras sanguíneas de una serie de pacientes con o sin complicaciones hemorrágicas post t-PA.

Se ha encontrado un grupo de genes CRISP3, LTF, NGAL y CEACAM8 alterados en pacientes que posteriormente habían padecido hemorragias cerebrales severas. Estos genes se asocian a la regulación y la actividad de los neutrófilos, unas células sanguíneas de defensa. Parece ser que estos neutrófilos tienen un papel importante en el riesgo de que los pacientes de ictus sufran hemorragias cerebrales. Aunque serán necesarios más estudios para confirmar estos resultados, este hallazgo va en la misma dirección que los de otros estudios realizados por el mismo grupo de investigación.

Referencias bibliográficas: 

Fernandez-Cadenas I, Rio-Espinola AD, Domingues-Montanari S, Mendioroz M,Fernandez-Morales J, Penalba A, Rubiera M, Hernandez-Guillamon M, Rosell A,Delgado P, Chacon P, Ribo M, Alvarez-Sabin J, Molina CA, García-Arumi E, MontanerJ. Genes involved in hemorrhagic transformations that follow recombinant t-PAtreatment in stroke patients. Pharmacogenomics. 2013 Apr;14(5):495-504.

del Río-Espínola A, Fernández-Cadenas I, Giralt D, Quiroga A, Gutiérrez-AgullóM, Quintana M, Fernández-Álvarez P, Domingues-Montanari S, Mendióroz M, DelgadoP, Turck N, Ruíz A, Ribó M, Castellanos M, Obach V, Martínez S, Freijo MM,Jiménez-Conde J, Cuadrado-Godia E, Roquer J, Chacón P, Martí-Fábregas J, Sánchez JC; GRECOS Investigators, Montaner J. A predictive clinical-genetic model oftissue plasminogen activator response in acute ischemic stroke. Ann Neurol. 2012 Nov;72(5):716-29.

Este trabajo deriva de una sólida colaboración con otros centros como la Fundación Docencia e Investigación MútuaTerrassa y grupos que pertenecen al estudio GRECOS, como el Hospital Clínico, el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, el Hospital del Mar, el Hospital de Basurto y el Hospital Dr. Josep Trueta y que disponen de grandes bases de datos de pacientes.

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