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Descubren porqué se detiene el crecimiento de una célula cuando no tiene nutrientes

José Pichel Andrés/DICYT El Instituto de Biología Funcional y Genómica (centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) ha participado en un trabajo de investigación que revela cómo una célula detiene su crecimiento cuando no tiene nutrientes. El estudio acaba de ser publicado por la revista científica eLife y es un gran paso para poder controlar el crecimiento celular y, por lo tanto, avanzar en la lucha contra enfermedades como el cáncer.

La clave está en la ARN polimerasa I, que “es una de las enzimas más importantes en cualquier célula”, explica en declaraciones a DiCYT Olga Calvo, investigadora del IBFG y una de las autoras de la investigación, junto al equipo de Carlos Fernández Tornero, del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del CSIC, en Madrid, y el de Oriol Gallego, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona.

En todos los seres vivos esta enzima es esencial, porque sintetiza la maquinaria molecular encargada de fabricar todas las proteínas de la célula. Cuando una célula crece, la ARN polimerasa I trabaja a gran velocidad para generar las proteínas necesarias y cuando deja de hacerlo esta enzima tiene que detener su actividad, de manera que las células entran en estado de latencia si no les llega la alimentación suficiente. Sin embargo, hasta ahora se desconocía, precisamente, cómo se para el proceso.

Los investigadores han descubierto que ante la escasez de nutrientes se unen dos copias de esta enzima, de manera que inactivan mutuamente. Por el contrario, cuando la célula dispone de los nutrientes necesarios para seguir creciendo, la ARN polimerasa I se libera y se activa para producir nuevas proteínas. Es decir, que la formación de distintos ensamblajes macromoleculares  de esta enzima permite controlar el crecimiento celular.

En trabajos anteriores, el equipo de Carlos Fernández Tornero ya había desvelado cuál era la estructura atómica de esta enzima en su estado inactivo. Ahora ha dado un paso más gracias a la colaboración de los científicos de Salamanca y Barcelona. “Nuestra aportación ha permitido saber cómo se activa y se inactiva”, apunta la científica del IBFG. Para ello, los científicos han combinado los estudios estructurales con avanzadas técnicas de análisis molecular, ingeniería genética y microscopía de células vivas.

Oportunidad en la lucha contra el cáncer

La importancia de este trabajo radica en que controlar la ARN polimerasa I abre una vía para detener la proliferación celular, característica de los procesos tumorales. En muchas células cancerígenas, la actividad de esta enzima se incrementa de forma descontrolada.

“El problema de las células tumorales es que crecen sin control, así que los estudios se enfocan a ver cómo se podría inhibir ese crecimiento de manera selectiva”, apunta Olga Calvo. Por lo tanto, este nuevo conocimiento puede ser clave para desarrollar futuros tratamientos que solo ataquen a las células tumorales.

Referencia bibliográfica
E. Torreira, J.A. Louro, I. Pazos, N. González-Polo, D. Gil-Carton, A.G. Duran, S. Tosi, O. Gallego, O. Calvo, C. Fernández-Tornero. The dynamic assembly of distinct RNA polymerase I complexes modulates rDNA transcription. eLife DOI: 10.7554/eLife.20832

Las células tumorales se comportan como bancos de peces para generar metástasis

Una investigación liderada por Gema Malet, investigadora del IFOM y de la Università degli Studi de Milán ha determinado la forma en que las células se expanden y su comportamiento se ha revelado sorprendentemente similar al de las bandadas de pájaros o los bancos de peces. El siguiente paso es identificar una diana terapéutica que deshaga esas bandadas ya que las células individuales tienen menos éxito en la generación de la temida metástasis.

Migran en grupos de por lo menos 23 elementos, se mueven de forma autónoma y en apariencia casual, pero perfectamente coordinada y compacta. Hay un líder que guía el grupo, indicando las estrategias de movimiento y el rumbo de la migración. Para garantizar la eficacia de la migración, un miembro del grupo releva constantemente el líder, más expuesto a factores ambientales, permitiéndole de recuperarse. Solo de esta forma consiguen llegar a su destino y allí proliferar.

Lo descrito no es el comportamiento de una bandada de pájaros o de un banco de sardinas, sino de células tumorales B, típicas de algunos tumores líquidos como el linfoma. Gracias a la utilización de una combinación de tecnologías punteras, Gema Malet, una investigadora española que trabaja en Italia en el IFOM (Instituto FIRC de Oncología Molecular) y a la Università degli Studi de Milán con el profesor Giorgio Scita, ha conseguido trazar por primera vez su comportamiento y ha demostrado como las célulasa tumorales agregadas en grupo son mas sensibles a los estímulos migratorios impartidos por la quimiocina, su carburante molecular, y adquieran así la capacidad de invadir más eficazmente los tejidos, de resistir a la muerte celular, y, finalmente, de alcanzar los ganglios linfáticos y colonizar órganos lejanos, causando metástasis. La capacidad de agregación celular se puede observar en linfomas y en leucemias crónicas, pero es típica también de tumores sólidos como el tumor de mama, colón y los melanomas. Entender porqué y cómo se agregan e identificar un potencial factor que las desagregue podría contribuir de forma notable al desarrollo de terapias futuras.

Gema Malet

Como ha medido recientemente una investigación llevada a cabo por la Harvard Medical School en las células tumorales la capacidad de agregarse y circular en la sangre constituye un fenómeno minoritario, que afecta el 3% de las células tumorales circulantes, pero son justamente estas células que muestran una potencialidad de invasión metastásica superior del 50% con respecto a las células individuales. “Se trataba entonces – explica Giorgio Scita, director de la unidad de investigación Mecanismos de migración de las células tumorales en IFOM y profesor de la Università degli Studi de Milán – de identificar os mecanismos moleculares y los procesos biológicos que incrementan la capacidad de migración y la resistencia de las agregaciones colectivas comparada con las células tumorales individuales.” Gracias a la microscopia en tiempo real combinada con ensayos de quimiotaxis in vitro y técnicas de imaging avanzadas, el fenómeno ha sido observado en directo: “Con una concentración baja de quimioquina – continúa Gema Malet-engra, primera autora de la investigación – una célula B maligna y solitaria no migra, mientras que un agregado de células muestra una capacidad de migración incrementada. Si el estímulo quimiotáctico se intensifica, la célula individual es objeto del fenómeno de la migración invertida: por exceso de carburante, una vez llegada al ganglio linfático, rebota y vuelve atrás. Sin embargo, los agregados de células siguen moviéndose compactos de forma direccional siempre.”

Aplicando luego a la observación de las células migratorias parámetros físicos parecidos a los utilizados en ámbito etológico, los investigadores han constatado que las células tumorales muestran dinámica de comportamiento y de relaciones de hecho idénticas a las típicas de todas las entidades migratorias, como los pájaros o las sardinas, que tienden a moverse en grupo para confundir al agresor. “Hemos observado – continúa Malet – que los componentes individuales se mueven de forma en apariencia casual, pero en realidad mantienen una coordinación perfecta en su forma de proceder. Hay células en la cabeza del grupo que guían y hacen de motor para el movimiento. Estas estarían sujetas a una disminución progresiva de le eficiencia y de la motilidad, a causa de las fuerzas de rozamiento que encuentran a lo largo de la migración, al igual que la célula individual. Sin embargo, en el grupo se da un mecanismo de sustitución constante de la célula líder por células que están detrás o al lado (followers). Gracias a este procesos de turn-over continuo, se exponen al exterior células siempre nuevas que no han sido todavía debilitadas. Gracias al modelo matemático elaborado por los colegas del Weizmann Institute y al software de análisis desarrollado con los colaboradores de la Universidad de Singapur, han sido identificados por primera vez los vectores que representan motilidad, velocidad y dirección de cada célula individual y que identifican sus ‘estrategias de vuelo’, desde el mecanismo de relevo entre líder y follower hasta la respuesta a los estímulos quimiotácticos.” Los parámetros utilizados describen además la sucesión de fases que caracterizan el proceso de migración y que están estrechamente interconectados con la concentración de quimioquina en el entorno que atraviesan: la carrera, compacta y direccional cuando la concentración es elevada, y la pausa (en rotación y respiración) cuando la quimioquina escasea, de forma que verifican donde abastecerse y adecuar de consecuencia la dirección para cebar el procesos de relevo.”

“Lo que aparece – concluye Scita – es que, en la base de la capacidad de agregación y eficiencia de las estrategias de migración, existe un impecable mecanismo de comunicación célula-célula. En perspectiva, el objetivo a nivel clínico es entonces indentificar un inhibidor capaz de interferir con estos mecanismos de comunicación intercelular y desagregar el grupo, eliminando o reduciendo la capacidad de migración y de quimiotaxis.”

La investigación llevada a cabo por IFOM y Università degli Studi ha sido posible gracias al apoyo, entre otros, de Comunidad Europea, AIRC (Asociación italiana para la investigación sobre el cáncer), MIUR, Región Lomardía, Fundación Cariplo y EMBO.

Comprobada la acción antitumoral de antagonistas de una molécula del sistema nervioso

“Las células tumorales sintetizan la sustancia P y la liberan al exterior, pero esta molécula también llega a partir de las terminaciones de los nervios, porque se encuentra distribuida por todo el sistema nervioso”, explica Rafael Coveñas, investigador del Incyl, en declaraciones a DiCYT. De hecho, la sustancia P es un neurotransmisor con funciones importantes como transmitir el dolor.

Sin embargo, en el cáncer la acción de la sustancia P favorece la proliferación de las células tumorales. Proceda de estas mismas células o de las terminaciones nerviosas, la sustancia P se une a los receptores NK1, que se encuentra en la membrana plasmática de las células, y esto se traduce en un “aumento de la actividad mitogénica”, es decir, que favorece la mitosis, el comienzo de la división celular y, por lo tanto, la multiplicación de las células tumorales.

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Algunos datos llamaron la atención de los científicos antes de comenzar la investigación. “Hay una sobreexpresión de ese receptor NK1 en las células tumorales cuando las comparas con el mismo tipo celular pero no tumoral y, además, cuanto más maligno es un tumor, mayor expresión del receptor NK1 encontramos”, asegura el experto.

Por eso, la idea inicial de los investigadores de la Universidad de Salamanca era utilizar sustancias antagonistas que se unen a los receptores, en este caso a NK1, y bloquean la acción de la sustancia P. El objetivo de estos experimentos era “ver qué ocurre”, señala Rafael Coveñas, pero los resultados superaron sus expectativas.

“Sin esperarlo, hemos visto que los antagonistas ejercen una acción antitumoral. Es decir, no solamente bloquean la acción mitogénica de la sustancia P, sino que además nos encontramos con que empiezan a aparecer células muertas en los experimentos”, indica. A una determinada concentración de las sustancias antagonistas, se estaría induciendo un proceso de apoptosis, la muerte celular programada que desaparece en las células involucradas en cáncer.

Contra la metástasis y la angiogénesis

Además, la sustancia P no sólo se une al receptor NK1 y aumenta la proliferación de las células tumorales, sino que también facilita su migración, es decir, que favorece la metástasis, según los estudios de otros grupos de investigación, y la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren al tumor. Pues bien, en los experimentos del Incyl, los antagonistas de la sustancia P también ejercen una acción antiangiogénica y antimigratoria, lo que unido a la apoptosis, les convierten en una prometedora herramienta para luchar contra el cáncer.

Hasta ahora, los ensayos se han llevado a cabo con ratones y los resultados han sido muy positivos. Habitualmente, el salto desde la investigación con roedores a los ensayos clínicos es muy grande y requiere muchos años de trabajo. Sin embargo, este estudio presenta una ventaja: una de las sustancias antagonistas que se ha probado es el Aprepitant, compuesto químico que ya se emplea con personas para el tratamiento de náuseas y vómitos.

Eso significa que ya ha demostrado su seguridad y, si sigue adelante esta línea de investigación para su posible aplicación contra el cáncer, se reducirían los plazos para su aprobación. Por si fuera poco, el uso de Aprepitant podría tener, en teoría, otros efectos positivos, porque al bloquear los receptores NK1 y evitar así la acción de la sustancia P, se inhibe la transmisión de dolor.

En los últimos tiempos, los científicos del Incyl han desarrollado esta línea de investigación en diversos tipos de tumores y en todos los casos las conclusiones son similares, reflejadas en publicaciones de diversas revistas científicas. La más reciente se ha centrado en el cáncer de pulmón y ha aparecido en la revista Peptides. Aun así, como en toda investigación biomédica básica, advierten de que aún está lejos la obtención de un fármaco antitumoral efectivo.

Referencia bibliográfica

“The substance P/neurokinin-1 receptor system in lung cancer: Focus on the antitumor action of neurokinin-1 receptor antagonists”. Peptides. 2012 Dec;38(2):318-25. DOI: 10.1016/j.peptides.2012.09.024.