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Identifican la causa de resistencia a la terapia en ciertos cánceres de mama

Científicos del CONICET detectaron que una proteína bloquea la función del medicamento en un subtipo de cáncer de mama y proponen una combinación de terapias para hacerle frente

CONICET/DICYT Los casos de cáncer de mama, de los que se detectan 18 mil anuales en la Argentina, según datos del Ministerio de Salud de la Nación, en un 15% aproximadamente se los identifica como ‘HER2 positivos’ y esto es porque sus células sobreexpresan esta proteína HER2 -receptor del factor de crecimiento epidérmico humano- en su membrana. A los pacientes que tienen este tipo de tumores, se los trata generalmente con el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin®) que se une a este receptor para que el sistema de células citotóxicas naturales del sistema inmune eliminen a la célula tumoral.

Científicos del CONICET del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), demostraron que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) –una molécula que intervienen normalmente en los procesos de inflamación- produce una proteína llamada mucina 4 que inhibe la acción del trastuzumab al bloquear su sitio de unión en la célula tumoral, es decir el receptor de HER-2 (ver infografía).

Los resultados de la investigación, llevada a cabo en el laboratorio de Mecanismos Moleculares de Carcinogénesis, que dirige Patricia Elizalde, investigadora principal del Consejo, fueron publicados en la revista científica Clinical Cancer Research, destacados como highlight de la publicación y seleccionados como nota de tapa.

“Demostramos in vivo, en ratones portadores de tumores de pacientes que presentan resistencia al trastuzumab que si se bloquea al TNFα el trastuzumab recobra su efectividad, y permite que las células citotóxicas naturales maten a las células tumorales. Lo peculiar del hallazgo es que los bloqueantes de TNFα se utilizan desde hace más de 15 años para tratar la artritis reumatoidea”, explica Roxana Schillaci, investigadora independiente del CONICET en el IBYME y directora del trabajo.

“Es un hallazgo muy interesante, sobre todo por ser dos terapias [trastuzumab y antiTNF, -este último es el que se utilizan en artritris reumatoidea-] que ya están aprobadas para su uso en pacientes y que ya están comprobados sus efectos secundarios. Hacer una combinación de estas terapias sería mucho más sencillo porque las etapas de los ensayos clínicos están superadas. Habría que ver la sinergia entre ambos medicamentos y eso es mucho menos tiempo que empezar de cero”, confía María Mercogliano, becaria doctoral del CONICET en el IBYME y una de las principales autoras del trabajo junto con Mara De Martino, becaria doctoral, ambas del IBYME.

En la práctica se muestra que en los casos de cáncer de mama HER-2 positivos, entre un 40 y 60% aproximadamente son los que no responden al medicamento al iniciar el tratamiento o luego de iniciado.

Además los tumores que expresan la proteína mucina 4 tienen 5 veces más posibilidades de resistencia a la terapia con trastuzumab que las que no lo tienen. “La detección de mucina 4 en muestras biopsiadas facilitaría identificar a los potenciales beneficiarios de una terapia combinada -con anti-TNFαs- mediante una técnica sencilla y económica que se puede implementar en laboratorios de patología tradicionales”, explica Schillaci.

Los trabajos, que llevaron más de cinco años, comenzaron con la tesis doctoral de Martín Rivas, actualmente en Weill Cornell Medical College, Nueva York y continuados por Mercogliano. Parte de los estudios se basaron en el análisis que hicieron los científicos sobre 78 tumores HER2 positivos biopsiados en pacientes del Hospital de Agudos “Dr. Juan A. Fernández”, de la ciudad de Buenos Aires y del Instituto Henry Moore.

“Este trabajo no podría haberse hecho ni se hubiera llegado a los hallazgos que tuvimos sin la ayuda de las patólogas del Sanatorio Mater Dei, Isabel Frahm y Gloria Inurrigarro, los oncólogos y mastólogos del Hospital Fernández, del Instituto Henry Moore y de la Universidad de la Frontera de la República de Chile”, agradece Schillaci.

Desarrollado un nuevo método para diagnosticar cáncer de mama y ovario hereditario

Los nuevos avances en las técnicas de secuenciación han provocado el desarrollo de nuevas plataformas para la secuenciación de ácidos nucleicos, llamadas plataformas de secuenciación masiva o nueva generación de secuenciación.

Estas mejoras tecnológicas han supuesto una revolución en la investigación biomédica. La aparición de secuenciadores de nueva generación y la posibilidad de combinar muestras de diferentes pacientes ha permitido adaptar estas nuevas tecnologías en el campo del diagnóstico genético.

Desarrollado-un-nuevo-metodo-para-diagnosticar-cancer-de-mama-y-ovario-hereditario_image365_Así, expertos del Instituto Catalán de Oncología (ICO), en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), han desarrollado un protocolo completo que permite secuenciar todas las regiones codificadoras y las regiones adyacentes de los genes BRCA1 y BRCA2, responsables del cáncer de mama y ovario hereditario.

El modelo, publicado en el European Journal of Human Genetics, se basa en un análisis genético y bioinformático que se ha demostrado muy efectivo. “Esta aproximación ha permitido identificar todas las mutaciones puntuales y pequeñas deleciones e inserciones analizadas, incluso en regiones de elevada dificultad técnica, como son las regiones homopoliméricas”, explica Conxi Lázaro, directora del estudio.

El modelo se basa en un análisis genético y bioinformático muy efectivo

Algoritmo de secuenciación masiva

El protocolo desarrollado es un algoritmo propio de secuenciación masiva y análisis bioinformático propio que ha demostrado ser muy eficiente en la detección de todas las mutaciones existentes y para eliminar falsos positivos. La validación de este algoritmo para diagnosticar el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario ha demostrado una sensibilidad y especificidad del 100% en las muestras analizadas, además de reducir costes y tiempos de obtención de los resultados.

Asimismo, el equipo de investigación liderado por Lázaro está aplicando el uso de esta aproximación por los genes responsables de cáncer colorrectal hereditario, como la poliposis familiar y el síndrome de Lynch.

Hasta un 10% de los cánceres son hereditarios, lo que significa que se transmiten de padres a hijos mutaciones genéticas que predisponen a padecer diversos tipos de tumores. La identificación de estas mutaciones es muy importante para prevenir la aparición de tumores en las personas que tienen predisposición familiar.

El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario es uno de los tipos de cáncer hereditario que afecta a más personas. La enfermedad está causada por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que también están relacionadas con otros tipos de cánceres.

Referencia del artículo

Feliubadaló L, Lopez-Doriga A, Castellsagué E, del Valle J, Menéndez M, Tornero E, Montes E, Cuesta R, Gómez C, Campos O, Pineda M,  González S, Moreno V, Brunet J, Blanco I, Serra E, Capellá G, Lázaro C. Next-generation sequencing meets genetic diagnostics: development of a comprehensive workflow for the analysis of BRCA1 and BRCA2 genes. European Journal of Human Genetics. Dec 19. DOI: 10.1038/ejhg.2012.270. [Epub ahead of print].

La mortalidad por cáncer de mama no se ha reducido en mujeres mayores de 85 años

Un nuevo estudio liderado por investigadores españoles analiza la mortalidad debida al cáncer de mama en España en diferentes grupos de edad desde 1981 hasta 2007 y establece una proyección válida hasta 2023.

La mortalidad por cáncer de mama en España ha aumentado desde 1981 hasta 1992, para luego descender desde 1993 hasta 2007

Conocer esta tendencia en función de la edad es interesante porque cualquier mejora podría tener importantes consecuencias sociales y económicas, en particular, en relación con el desarrollo de planes de salud específicos.

Personas Mayores“Para examinar los datos se ha empleado el modelo de Lee-Carter, normalmente usado para estudiar la mortalidad general pero raramente empleado para analizarla debida a causas concretas”, explica a SINC Alejandro Álvaro Meca, autor principal del trabajo e investigador del departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid.

Los resultados, publicados en la revista Public Health, corroboran que la mortalidad asociada aumenta con la edad, a la vez que indican cómo en los diferentes grupos ha disminuido a lo largo del tiempo. El estudio muestra un aumento de la mortalidad por cáncer de mama en España desde 1981 hasta 1992, para descender desde 1993 hasta 2007.

La razón puede ser el aumento global de la mamografía en las mujeres mayores de 45 años, que amplía el número de diagnósticos precoces y, por lo tanto, mejora la supervivencia. “Los nuevos resultados apoyan esta suposición; hay una evidente disminución de la mortalidad por cáncer de mama en las mujeres menores de 50 años”, sostienen los autores.

En el futuro, una reducción más suave

El último paso del modelo de Lee-Carter consiste en predecir la mortalidad en el futuro, en este caso hasta 2023. Álvaro Meca sugiere que las muertes irán disminuyendo, pero que este descenso no será tan acentuado como en el pasado.

“La predicción muestra que se hará de una forma más suave. La mortalidad disminuirá para todos los grupos de edad, sin embargo este descenso no será igual para todos. Para las mujeres más jóvenes se aprecia una mayor reducción, con una gran diferencia con las mujeres de mayor edad donde se estima una estabilización e incluso un aumento para las edades más avanzadas (más de 85 años)”, afirma.

Los resultados están en línea con los de otros estudios realizados en España, si bien son todavía pocos los trabajos que estudian la mortalidad en grupos de edades individuales.

“Aunque la tendencia futura de esta disminución es que continúe, todo parece indicar que la tasa de mortalidad se está estabilizando para las mujeres de mayor edad”, apunta Álvaro Meca. “Por ello, las prácticas preventivas para cáncer de mama deben ser diferentes y específicas en función del rango de edad de la paciente”, resuelve.

El porqué de esta tendencia

La incidencia del cáncer de mama ha aumentado en todos los países europeos en los últimos años, independientemente de la existencia de programas nacionales de cribado. Sin embargo, la mortalidad ha descendido anualmente un 1,8% desde 1997 a 2006.

Esta tendencia se atribuye a la práctica de mamografías y a la aplicación de tratamientos hormonales eficaces, quimioterapia y avances en radioterapia y cirugía. Según la Encuesta Nacional de Salud de 2006, el 4% de las mujeres entre 25 y 34 años y el 19% entre 35 y 44 años se hacen mamografías bienales.

“Es probable que estas innovaciones hayan contribuido a las mejoras observadas en la supervivencia del cáncer de mama en Europa, aunque la contribución de cada factor es desconocido”, indican los autores.

Referencia bibliográfica:

Álvaro-Meca A, et al.: “Breast cancer mortality in Spain: Has it really declined for all age groups?” Public Health (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.puhe.2012.05.031