alzhéimer Archive

Hallado uno de los mecanismos genéticos que desencadenan la degeneración neuronal en el alzhéimer

Mutaciones en el gen PLD3 producen pérdida de la función de los lisosomas, lo que activa procesos de muerte celular

Un equipo liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto que el gen PLD3 está implicado en el desarrollo del Alzheimer. Una mutación en este gen estaría relacionada con la pérdida de función de los lisosomas, orgánulos subcelulares responsables de la correcta eliminación y “reciclaje” de las proteínas en la célula. Este mecanismo provoca neurodegeneración y desencadena procesos de muerte celular.

Marañas en las neuronas impiden la comunicación entre ellas y ocasionan en los pacientes la pérdida de memoria en el alzheimer. FOTO: UNAM

Los resultados del trabajo, que aparecen publicados en la revista Nature, demuestran que la hipótesis sugerida en estudios anteriores estaba equivocada. En aquellas investigaciones se aseguraba que las mutaciones del gen PLD3 estaban vinculadas al aumento de la producción de péptido amiloide, el principal componente de las placas amiloides acumuladas en el cerebro de los pacientes.

El papel de PLD3, tanto en condiciones fisiológicas, como en la enfermedad de Alzheimer, ha sido investigado empleando nuevos modelos de ratón. “Cuando los lisosomas no funcionan correctamente, estos residuos de proteínas se acumulan dentro de las neuronas y, como consecuencia, contribuyen a la neurodegeneración, activando procesos de muerte celular. De lo anterior se deduce que la pérdida de función de los lisosomas está ligada a las mutaciones en el gen PLD3”, destaca Pietro Fazzari, investigador del CSIC en el Centro de Bilogía Molecular Severo Ochoa.

El trabajo es importante para entender el papel de PLD3 en las neuronas y, más en general, profundiza en los mecanismos moleculares que conducen a la degeneración neuronal relacionada directamente con la enfermedad.

Referencia bibliográfica
Pietro Fazzari, Katrien Horre, Amaia M. Arranz, Carlo Sala Frigerio, Takashi Saito, Takaomi C. Saido y Bart De Strooper. PLD3 gene and processing of APP. Nature. DOI: 10.1038/nature21030

Confirman la relación entre una proteína proinflamatoria y el alzhéimer

Un estudio con participación española confirma la hipótesis que relaciona el complejo proteínico NLRP3 con la enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado en Nature, se ha desarrollado con modelos animales y con muestras post mórtem de cerebros humanos.

La revista Nature publica un trabajo que revela la relación del complejo proteínico NLRP3 con el alzhéimer. Esta molécula está implicada en fenómenos inflamatorios a través del llamado inflamasoma. En la enfermedad de Alzheimer, se ha visto que se da una activación crónica del inflamasoma y que NLRP3 podría estar bloqueando la eliminación del beta-amiloide, uno de los componentes patogénicos de la enfermedad y nocivo para las neuronas.

Los investigadores han trabajado con ratones transgénicos que desarrollan una patología similar al alzhéimer. En el modelo han observado que, cuando falta NLRP3, no se producen las alteraciones de memoria espacial, de comportamiento, de plasticidad sináptica y de densidad de espinas dendríticas en las neuronas piramidales del hipocampo de los animales transgénicos. Además, los animales sin la proteína tenían menos depósitos de beta-amiloide en el hipocampo y la corteza cerebral.

NRLP3 tiene una función fundamental en mecanismos inflamatorios implicados en el alzhéimer

Los resultados indican que NRLP3 tiene una función fundamental en mecanismos inflamatorios del sistema nervioso central implicados en la disfunción conductual y cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, así como un rol importante en la eliminación de las placas de amiloide.

Detalle microscópico de una placa amiloide de una muestra post mórtem donada por un paciente de alzhéimer. Imagen: Área del Banco de Tejidos neurológicos del Biobanco del IDIBAPS

Detalle microscópico de una placa amiloide de una muestra post mórtem donada por un paciente de alzhéimer. Imagen: Área del Banco de Tejidos neurológicos del Biobanco del IDIBAPS

También en muestras post mórtem

Los científicos estudiaron también el cerebro post mórtem de personas que habían padecido alzhéimer, y obtuvieron resultados que apuntan en la misma dirección, relacionando la molécula NRLP3 con la inflamación observada en esta enfermedad.

El trabajo, dirigido desde la Universidad de Bonn, ha contado con la colaboración española del área del Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanco del IDIBAPS, que ha aportado muestras de tejido cerebral humano post mórtem procedentes de donantes con alzhéimer avanzado. Ellen Gelpí, responsable del Banco de Tejidos Neurológicos, se encuentra entre los firmantes del artículo.

La posible inhibición de NRLP3 con fármacos podría abrir una nueva puerta terapéutica para detener la progresión de la enfermedad.

Referencia bibliográfica:

Michael T. Heneka, Markus P. Kummer, Andrea Stutz, Andrea Delekate, Stephanie Schwartz, Ana Saecker, Angelika Griep, Daisy AXT, Anita Remus, Te-Chen Tzeng, Ellen Gelpi, Annett Halle, Martin Korte, Eicke Latz, Douglas Golenbock, “NLRP3 is activated in Alzheimer ‘s disease and contributivo tono Pathology in APP/PS1 mice”.  Nature. doi:10.1038/nature11729