Métodos de química computacional para conocer la naturaleza de las reacciones en los seres vivos
Toda reacción química atraviesa una suerte de limbo, un estadio fantasma entre los reactivos iniciales y el producto final en el cual es casi imposible conocer de manera experimental lo que ha ocurrido en el intermedio. Un grupo de investigadores de la Universitat Jaume I (UJI) de Castellón utiliza técnicas basadas en la química computacional para modelar de manera teórica ese estado de transición desconocido y diseñar compuestos que inhiban o mejoren la acción de los catalizadores biológicos.
Una reacción química se asemeja al paso de un valle a otro a través de una montaña. Los valles son zonas estables, pero si pretendemos ir de uno a otro necesitamos cruzar un punto inestable de máxima altura en el camino, esto es, un collado. En el caso de la reacción química, las moléculas iniciales y finales también se corresponden con estructuras estables que se pueden estudiar experimentalmente, pero para ir de unas a otras es necesario pasar por una estructura inestable de máxima energía en el camino de reacción, el collado de la reacción química o, lo que es lo mismo, su estado de transición.
Este estado es especialmente interesante porque los catalizadores biológicos o enzimas, que aceleran las reacciones químicas que tienen lugar en los seres vivos (desde la transformación de los alimentos en energía hasta la reproducción celular, entre muchas otras), lo hacen estabilizando esa estructura inestable. Actuar sobre ese estado de transición permitiría detener o mejorar una reacción química, pero el paso es tan fugaz que no es posible conocer su estructura de manera experimental. Mediante simulaciones teóricas y el uso de ordenadores de grandes prestaciones, los investigadores de la UJI han encontrado el camino que siguen determinadas reacciones químicas y han propuesto modos de bloquearlo o rutas alternativas más eficaces.
"Si conocemos la estructura del estado de transición, que es inestable por definición y, por lo tanto, no se puede estudiar experimentalmente, podemos sintetizar moléculas parecidas a él pero químicamente estables, es decir, lo que conocemos como estados de transición análogos", explica Vicent Moliner, responsable de la investigación. El estado de transición análogo (TSA en sus siglas en inglés) es el negativo molecular de la enzima que cataliza una determinada reacción, por lo que puede utilizarse para bloquear la acción de dicha enzima y, así, inhibir el desarrollo de una reacción química no deseada.
"El desarrollo de este proyecto es fundamental para la mejora de la selectividad en los fármacos que se aplican en los tratamientos quimioterapéuticos. Si podemos conocer la estructura de los estados de transición de reacciones catalíticas implicadas en, por ejemplo, procesos de proliferación celular en tumores, estaremos en condiciones de diseñar medicamentos capaces de detener dichas reacciones e impedir la expansión de un cáncer", explica Vicente Moliner. Este principio se puede aplicar también a otras patologías. "En la actualidad estamos trabajando, entre otros sistemas, con la Catecol O-Metil Transferasa, por sus futuras aplicaciones en el tratamiento de enfermedades degenerativas como el Parkinson, y con la HIV-1 IN, enzima que utiliza el virus del VIH para su réplica", añade Moliner.
En el caso de las enfermedades degenerativas, el equipo de Moliner ha logrado definir la estructura del estado de transición de una reacción química clave en la producción de dopamina. El desequilibrio en la generación de este neurotransmisor es el responsable de determinadas enfermedades neurológicas, como el Parkinson. "Conocer la estructura de esta reacción es un paso decisivo. Ahora estamos cerca de poder sugerir la síntesis de inhibidores que corrijan el desequilibrio de dopamina", explica Vicent Moliner. Los resultados han sido publicados en varios artículos de la revista Journal of the American Chemical Society y de la revista Chemical Society Reviews.
Pero conocer la estructura de las reacciones químicas no sólo sirve para bloquearlas, sino también para proponer catalizadores biológicos para reacciones químicas que sea conveniente acelerar. Para ello, se introduce el compuesto del TSA en un sistema vivo, como pueda ser un roedor, para que éste genere anticuerpos que serán macromoléculas complementarias al TSA, es decir, algo así como su negativo fotográfico. Los anticuerpos, al ser complementarios con el TSA, se pueden utilizar como catalizadores, ya que estabilizan el estado de transición de la reacción química. A estos compuestos se les conoce como anticuerpos catalíticos (CA en sus siglas en inglés).
"No obstante, los anticuerpos catalíticos generados de esta forma (germline CA) no funcionan muy bien como catalizadores, por lo que se procede a su mejora mediante mutaciones selectivas en el laboratorio a través de ensayos de prueba y error (matured CA). Pero esas mejoras no son muy efectivas y los trabajos que hemos llevado a cabo en nuestro grupo permiten determinar de forma racional qué mutaciones deben llevarse a cabo en el laboratorio para aumentar la actividad catalítica de los CA", explica Moliner. "Estas nuevas moléculas son especialmente interesantes en procesos para los que no existe enzima que los catalice, o en aquellos casos en los que la enzima no esté funcionando correctamente", aclara Moliner. Estos resultados han sido publicados recientemente en la revista Angewandte Chemie.
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