Investigadores crean un ratón transgénico en el que se activa y desactiva la progresión del cáncer

Los científicos, entre ellos un español, demuestran que la activación del supresor tumoral p53 puede controlarse en varias fases del tumor

MADRID, 29 (EUROPA PRESS)

Un estudio internacional en el que ha participado Dionisio Martín-Zanca, del Instituto de Microbiología Bioquímica de la Universidad de Salamanca, ha conseguido crear un ratón transgénico en el que un gen que detiene la progresión del cáncer, el p53, puede activarse y desactivarse en distintos tejidos y fases de la enfermedad. Las conclusiones del estudio, dirigido por Gerard Evan del Centro del Cáncer de la Universidad de California (Estados Unidos), se publica en la edición digital de la revista “Nature Genetics”.

Martín-Zanca explicó a Europa Press que el gen p53 es un gen supresor de tumores, cuya función es prevenir el desarrollo y progresión del cáncer. Se puede considerar que actúa como un freno del crecimiento tumoral y está inactivado en la mayoría de los tumores humanos de diversos tipos.

El investigador explica que en los últimos años se han generado ratones modificados genéticamente en los cuales se ha eliminado el gen p53 (ratones KO de p53). Estos ratones desarrollan tumores en varios órganos, lo cual demuestra que en ratones el gen p53 también actúa como un eficaz supresor tumoral.

En los ratones KO de p53 la función de p53 está ausente en todas las células durante todo el desarrollo del animal, de manera que puede haber cambios compensatorios y otros genes pueden haber suplido la falta de p53, al menos en algunos tejidos. Esto significa que el efecto observado permite deducir sólo en parte el papel de p53.

Los investigadores han generado un nuevo modelo de ratón “knock-in” de p53, en el cual este gen ha sido reemplazado por una variante del gen que codifica una proteína p53 que es inactiva pero que puede ser activada de forma reversible por la unión de tamoxifeno. En el modelo, en ausencia de tratamiento con tamoxifeno, el ratón se comporta como un KO clásico pero se puede reactivar el gen p53 en el momento deseado y por periodos concretos de tiempo, simplemente tratando a los ratones con tamoxifeno.

Según Martín-Zanca “este es el primer modelo animal en el que se puede manipular la función de un gen endógeno de forma rápida, específica y reversible. Esto nos permitirá contestar a preguntas que son imposibles de responder con los modelos clásicos de ratones KO de p53”.

El investigador español explica que “de esta forma podremos definir qué efectos tiene esta reactivación sobre la progresión o regresión tumoral y contestar a preguntas tales como cuándo es clínicamente útil reintroducir p53 en un tumor y cuándo es demasiado tarde”.

Martín-Zanco señala que es posible que la respuesta a estas preguntas dependa del tipo de tumor, de la naturaleza de la lesión genética que lo originó y de la fase en la que se reactive el gen p53. En todo caso, “el modelo nos permitirá plantearnos experimentos dirigidos a contestar a estas preguntas”, indica el científico.

PRIMEROS DESCUBRIMIENTOS

Los investigadores explican que el oncogén Ras activa el gen p53 y detiene la división celular. Si en estas células paradas “desconectamos” el gen p53, algo que sólo permite el nuevo modelo de ratón, las células vuelven a dividirse activamente. Es decir, la parada de la división por Ras es reversible.

De forma recíproca, si las células que expresan el oncogén Ras se mantienen con p53 “apagado” crecen activamente, pero se paran inmediatamente, en cuanto p53 es “encendido”. Es decir, el oncogén Ras emite una señal continua capaz de activar p53. Esto sugiere que en tumores que contengan el oncogén Ras, en los cuales la actividad de p53 debe estar suprimida, la reintroducción de este gen supresor debe parar el crecimiento del tumor.

Por último, los investigadores han observado que las células de los ratones del modelo se pueden cultivar en el laboratorio con p53 “apagado” durante mucho tiempo, periodo en el cual se vuelven aneuploides, es decir, contienen un número anormal de cromosomas.

Si en estas células se “enciende” el gen p53, dejan de dividirse inmediatamente. Es decir, estas células deben emitir señales capaces de activar la función de p53 de forma que éste detiene el crecimiento celular y esta parada es irreversible. Este resultado sugiere que la reintroducción de p53 en células tumorales aneuploides puede parar el crecimiento, actuando de forma terapéutica.

Los investigadores han utilizado este modelo para analizar, por primera vez, aspectos de la biología de p53, tales como la cinética de activación de p53 tras dañarse el ADN por irradiación o como consecuencia de expresar el oncogén Ras en células primarias. Asimismo, han podido determinar la duración y la reversibilidad de la activación de p53 en cada caso.

Los científicos han observado que la irradiación de los ratones de este modelo induce la muerte celular en tejidos radiosensibles, como timo, intestino y bazo, solamente si p53 está “encendido”. Esta muerte celular requiere que p53 esté activo continuamente. Además, han podido demostrar que el daño en el ADN genera una señal que activa p53, pero esta señal dura pocas horas en el organismo y esta duración varía de unos tejidos a otros.

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *