Mecanismo arcaico de defensa puede revelar una vulnerabilidad potencial en el virus HIV-1
(NC&T) La investigación también revela exactamente cómo el HIV-1 desbarata con éxito esta rara forma de inmunidad en células de vertebrados. Sin embargo, la dilucidación del mecanismo que usa el HIV-1 para protegerse, proporciona un conocimiento crítico sobre una potencial vulnerabilidad en el virus. Su estudio puede conducir al diseño de eficaces terapias futuras anti-HIV-1.
El ARN silenciado es un tipo de defensa inmunológica natural en la cual la degradación de la secuencia específica del ARN sigue al reconocimiento del ARN doble cadena (dsRNA). El dsRNA es procesado por una proteína llamada Dicer, que corta los filamentos largos del ARN en bloques más pequeños, dando por resultado la producción de un complejo inducido de ARN silenciado (RISC). El RISC puede identificar específicamente y degradar el ARN blanco complementario. Este proceso se conoce como interferencia del ARN (RNAi) y puede anular la capacidad de un virus de reproducirse con éxito. Aunque este mecanismo ha sido manipulado artificialmente para inhibir selectivamente genes específicos en células mamíferas, no se sabía si los virus de mamíferos despiertan de modo natural este tipo de inmunidad en células de vertebrados.
Yamina Bennasser y Kuan-Teh Jeang, de la sección de Virología Molecular del National Institute of Allergy and Infectious Disease, y sus colegas, encontraron que la infección con HIV-1 induce la RNAi en células humanas. Sin embargo, los investigadores descubrieron que el HIV-1 tiene una intrigante estrategia para combatir esta defensa celular. La proteína Tat del HIV-1, bien conocida como un activador de la transcripción, también puede funcionar como un supresor del ARN silenciado (SRS). La proteína Tat ayuda al HIV-1 a eludir la defensa natural RNAi de las células por interferencia con la capacidad de la proteína Dicer de procesar dsRNAs.
Los resultados sugieren que la interacción dinámica entre la RNAi y el SRS residual se conserva fisiológicamente desde las plantas y los invertebrados hasta los vertebrados superiores. El hallazgo de que la Tat es un SRS también ayuda a explicar la observación biológica constatada desde hace mucho tiempo, de que cuando el HIV-1 es manipulado para ser defectuoso en Tat pero contiene activadores de la transcripción alternativos, no se propaga de modo eficaz en células humanas. Los investigadores también creen que sus resultados revelan un desafío que deberán afrontar las estrategias terapéuticas propuestas que hacen uso de la RNAi.
Como el HIV-1 evade el resto de las RNAi por mutaciones puntuales, los investigadores deducen que sus requerimientos para un SRS son exclusivamente el resguardo de un último "talón de Aquiles" que, según creen, el HIV-1 no puede alterar por razones funcionales. La secuencia descrita por estos especialistas puede representar un blanco viable para RNAi que el HIV-1 no pueda eludir usando el mecanismo de mutaciones puntuales.
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