Cómo se regula la torsión del ADN en el interior de los cromosomas
(NC&T/R+D CSIC) Todos los procesos de actividad génica se acompañan de alteraciones en la tensión helicoidal del ADN. Como consecuencia, la doble hélice del ADN se retuerce sobre sí misma, o superenrolla, tal como ocurre con el cable de un teléfono. Esta tensión llega a ser muy elevada durante los procesos de transcripción y replicación del ADN, ya que las dos hebras -siempre enlazadas en la doble hélice- se ven forzadas a separarse parcial o totalmente.
Dada la enorme longitud y la gran condensación de las moléculas de ADN en los cromosomas, la tensión helicoidal no puede disiparse espontáneamente. La solución natural al problema son las topoisomerasas. Estos enzimas producen cortes transitorios en las hebras del ADN para relajar su tensión helicoidal.
Hasta ahora se creía que la topoisomerasa-I era la principal relajadora del ADN y que la topoisomerasa-II sólo tenía como función esencial el desanudar y desencadenar el ADN antes de la división celular. El trabajo de Roca y su equipo demuestra ahora que la topoisomerasa-II es también la principal relajadora de tensión cuando el ADN está plegado en los cromosomas. El descubrimiento repercute en el campo de la biología fundamental, puesto que la tensión en el ADN es un determinante en la regulación de la actividad génica. La tensión y la topología del ADN, explica Roca, son elementos que afectan directamente a los patrones de expresión de los genes en cada célula, es decir, "son parámetros que la célula modula para "decidir" si un gen se activa o no, o también si una célula se duplica o no". En ese sentido, una alteración en la actividad de las topoisomerasas podría ser uno de los factores implicados en trastornos genéticos y en el desarrollo de tumores.
El trabajo también tiene implicaciones en el ámbito de la biomedicina, al ser la topoisomerasa-II una de las principales dianas de fármacos antitumorales. En el proceso de replicación y proliferación celular, estos enzimas están cortando y reparando el ADN continuamente -miles de veces cada segundo-. Las células tumorales, con un elevado nivel de replicación, tienen por tanto mucha actividad de la topoisomerasa-II.
Las topoisomerasas pueden actuar "como ángeles o diablos", ejemplifica Roca. "Ángeles, porque facilitan la proliferación celular cuando cortan y reparan el ADN; diablos, porque a veces, cortan el ADN y no lo reparan, lo que da lugar a lesiones en el ADN y alteraciones genéticas". Con los fármacos antitumorales, es precisamente la actividad de reparación de las topoisomerasas lo que se intenta bloquear, para evitar así la proliferación de las células tumorales.
Todas nuestras células poseen dos tipos de topoisomerasas capaces de relajar la tensión helicoidal del ADN. Curiosamente, lo hacen mediante mecanismos muy distintos: Por un lado, la topoisomerasa-I corta una de las dos hebras del ADN. La hebra intacta actúa entonces como pivote y el ADN rota axialmente, tal como lo hace el cable de un velocímetro. Por otro lado, la topoisomerasa-II corta simultáneamente las dos hebras del ADN y permite cruzar -a través de dicho corte- a otra doble hélice de ADN. Con este mecanismo, las hebras de ADN se comportan como "cadenas fantasma", ya que un segmento de ADN puede "atravesar" a otro como si no estuviera gracias a una "puerta" temporal abierta por la topoisomerasa-II. La topoisomerasa-II hace desaparecer de este modo -uno a uno- todos los nudos y entrecruzamientos del ADN generados por la tensión helicoidal.
Un aspecto fascinante de nuestra investigación con topoisomerasas, añade Roca, es su carácter multidisciplinar. "Hemos de combinar elementos de topología, mecánica clásica, biofísica, enzimología y genética. Sólo así podemos vislumbrar los refinados mecanismos de organización y dinámica que permiten plegar las enormes moléculas de ADN en el minúsculo espacio intracelular".
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